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为何只进行5%到10%的抽检?这些疫苗疑团你需要了解
2018-12-15 09:55 来源:中国新闻周刊

  原标题:疫苗事件过去许多天 但这些疑团你需要了解

  为什么是5%到10%的抽检率?除中检院外,七个省(市)级药品检验机构,为何极少承担疫苗批签发工作?百日咳的研究为何一直没有核心突破?百日咳发病人数为何逐月上涨?

  《中国新闻周刊》记者/徐天

  疫苗事件发酵至今,已过去了十多天。

  最新的调查结果显示,长春长生生物科技有限责任公司(以下简称“长春长生”)在生产人用冻干狂犬病疫苗(以下简称狂苗)过程中,存在严重违反国家药品标准和药品生产质量管理规范、擅自变更生产工艺、编造生产和检验记录、销毁证据等违法行为,性质恶劣,涉嫌犯罪。

  7月29日,长春新区公安分局以涉嫌生产、销售劣药罪,对长春长生生物科技有限责任公司董事长等18名犯罪嫌疑人,向检察机关提请批准逮捕。

  在长春长生狂犬病疫苗一事踢爆之后,为此事“加了一把火”的,是百白破疫苗事件。

  在长春长生因“狂犬病疫苗生产记录造假”事件被收回药品GMP证书的4天后,7月20日,吉林省食药监局在其官网公布了处罚决定书,长春长生因2018-12-15被调查的“百白破疫苗效价不合格”事件,被罚款344万余元。

  7月31日,国家药监局公布了与长春长生同时被查出百白破疫苗效价不合格的武汉生物所的相关情况。据检查与分析,武汉生物该批次疫苗效价不合格的主要原因,是分装设备短时间故障,导致待分装产品混悬液不均匀,属于偶发。

  目前,官方尚未公布长春长生这批百白破疫苗效价不合格的进一步证据和原因。

  5%到10%的抽检率

  2018-12-15,国家食品药品监督管理总局在其网站上发布消息称,近日接到中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)报告,在药品抽样检验中检出长春长生生产的批号为201605014-01、武汉生物制品研究所有限责任公司(以下简称“武汉生物所”)生产的批号为201607050-2的百白破疫苗效价指标不符合标准规定。

  长春长生生产的该批次疫苗共计252600支,销往山东省疾病预防控制中心;武汉所生产该批次疫苗共计400520支,销往重庆市疾病预防控制中心190520支,销往河北省疾病预防控制中心210000支。

  今年5月,媒体采访中检院时得知,2017年百白破疫苗纳入国家药品抽验计划,在疾控机构、生产企业共抽取4个批次产品,其中武汉生物公司3个批次,长春长生1个批次,被发现效价不合格的2个批次就在其中。

  什么叫效价不合格?这是舆论发出的第一个疑问。

  根据中国原国家食品药品监督管理局在2018-12-15发布的《生物制品批签发管理办法》(局令第11号),生物制品批签发(以下简称批签发),是指国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂,以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品,每批制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的制度。检验不合格或者审核不被批准者,不得上市或者进口。

  按照规定,疫苗生产企业必须对每一批上市疫苗的安全性、有效性等进行全部项目的检验,自检合格后报中检院签发上市。

  而中检院的检验则会有侧重点。中国医疗自媒体联盟成员、疫苗专家陶黎纳向《中国新闻周刊》举例解释说,假如一家疫苗生产企业每年会报20批次的疫苗给中检院,申请签发上市,那么在安全性指标检验时,这20批次、所有种类的疫苗都会被逐批抽样检验。

  而在有效性检测上,按照抽检5%到10%的国际惯例,该企业一年报批的20批次疫苗,可能只会被抽到一到两批进行有效性检测。

  有效性检测,测试的就是上文提到的效价,即疫苗对人体保护力大小的指标。效价不合格,意味着疫苗免疫效果全面或部分失效。接种后,疫苗无法对人体产生保护力,或者保护力不足。

  国家食品药品监管总局也在2017年公布这一调查结果时说,这两批次百白破疫苗效价指标不合格,可能影响免疫保护效果,但是对人体安全性没有影响。

  据查,长春长生和武汉所这两批效价不合格的百白破疫苗,安全性指标符合标准,效价有效性指标不在中检院批签发时的抽样检验范围内。

  公众的另一个疑问因此产生:为什么无法在批签发时,对报批的疫苗逐批进行有效性检验,却只进行5%到10%的抽检?

  据了解,当前中国共有45家获批生产疫苗的企业。根据中检院在今年4月发布的《2017年生物制品批签发年报》,2017年,申请签发的疫苗有50个品种,共计4404批,其中4388批(约计7.12亿人份)符合规定,16 批(约计80.68万人份)不符合规定;申请签发的血液制品有12个品种,共计4388批,其中4387批(约计0.71亿瓶)符合规定,1批(1万瓶)不符合规定;申请签发的血筛试剂有9个品种,共计944批(约计9.35亿人份),均符合规定。

  7.12人亿份的疫苗批签发量,是一个巨大的数字。中国除了中检院,另外授权了北京、吉林、上海、湖北、广东、四川、甘肃等省(市)级药品检验机构承担生物制品批签发工作。不过,根据翻阅已有公开信息,这七个省(市)级药品检验机构,极少承担疫苗批签发工作,更多的是进行人血白蛋白的批签发工作。包括狂苗、百白破疫苗在内的疫苗批签发工作,都还是由中检院为主进行。这两批被发现效价不合格的百白破疫苗,也是由中检院在2016年10月下旬进行的批签发。

  如此大规模的批签发申请,再加上对疫苗有效性检测耗时太长,而疫苗的有效期有一定的时间限制,因此国际普遍采取抽检的方式,国际发达国家的做法是,用资料审核替代检测。

  中国生物制品检定研究院首席科学家王军志在接受媒体采访时也表达了类似的意思:“全部检完,疫苗早过期了。”

  一名在疫苗行业从业五年的业内人士告诉《中国新闻周刊》,安全性的检测项目比较固定,可以较快完成。而有效性的检测,“建立在无数的小白鼠的牺牲之上”。该人士以出事的狂苗举例,有效性检验需要用厂家送检的疫苗给小白鼠进行接种,再拿狂犬病病毒攻击小白鼠,观察它是否能存活。

  中检院百白破疫苗与毒素室副主任马霄曾在接受媒体采访时说,为保证按最严格的标准进行疫苗有效性评价,模拟感染采用的病原体感染量通常远高于实际生活中人们所能接触的病原体感染量,最终以量化指标确定疫苗免疫效果。

  不同疫苗的有效性检验所需时间不同,据媒体报道,平均来说,检验时间需要六到八周,且有多名实验员同时进行。

  陶黎纳告诉《中国新闻周刊》,因为有效性检验程序复杂、周期长,且现有的人力物力不一定能保证全部抽检的检测要求,届时会使得市场的供应周期也变长,极有可能造成断货。

  而根据2004年审议通过的《生物制品批签发管理办法》,承担批签发检验或者审核的药品检验机构受理批签发申请后,疫苗类制品应当在55日内完成。

  因此,中国遵循国际惯例,在有效性检验时,抽检5%到10%。

  今年年初,中国施行新修订的《生物制品批签发管理办法》,将疫苗类制品的批签发时间延长到了60天。并规定,对于新申请批签发的、生产场地或工艺变更了的、连续两年未申请批签发的,以及因违反相关法律法规被责令停产后经批准恢复生产的,相关部门要对其至少连续生产的三批产品进行全部项目检验,即安全性和有效性等均进行检验。合格后,方可对后续的批次,进行有效性的部分检测。

  两名接受《中国新闻周刊》采访的行业专家均指出,正是因为有效性检测的客观限制,因此中国采取了“飞行检查”,即食品药品监管部门针对行政相对人开展的不预先告知的监督检查,具有突击性、独立性和高效性。

  就疫苗这一行业来说,国家药品监管部门会按照药品GMP要求(药品生产质量管理规范)、中国药典要求、注册标准要求,对疫苗生产质量控制进行全覆盖跟踪检查,另外就是根据批签发、国家抽验、不良反应监测等收集到的风险信号开展飞行检查。根据检查发现的缺陷,监管部门对企业采取要求整改、发警告信、暂停批签发、召回相关产品或停产等措施。

  被通报的这两批百白破疫苗,就是在这样的检查中被发现效价不合格。

  2018-12-15,国家食品药品监管总局向有关省市发出通知,责令企业查明流向,流入地立即停止使用不合格产品,并要求疫苗生产企业报告2批次不合格疫苗出厂检验结果,对留样重新检验,查找效价不合格原因,且派出调查组对两个企业开展调查,并进行现场生产体系合规性检查;另外还抽取了两家企业生产的、所有在有效期内的百白破疫苗样品进行检验。

  264天后,吉林省食药监局公布对长春长生的处罚决定书。根据相关法律法规,长春长生的“吸附无细胞百白破联合疫苗”(批号:201605014-01)按劣药论处,主管部门将没收这批疫苗的违法所得,并处以违法生产药品货值金额三倍的罚款。

  具体来说,该批药品生产数量共253338支,由吉林省药品检验所抽样552支,销售到山东省疾病预防控制中心252600支,现库存186支,销售价格是3.40元/支,该批药品的违法所得共858840元,货值金额共861349.2元。按照货值金额的三倍进行罚款,最终,罚没款总计3442887.6元。

  前述接受《中国新闻周刊》采访的不具名业内人士说,很可能是因为狂犬病疫苗一事发酵,才使得吉林省食药监局对长春长生百白破疫苗加速出台了处理结果。

  武汉市食药监局对武汉生物所的行政处罚,出台得更早一些。今年5月29日,武汉市食药监局对武汉生物所处以没收违法所得、罚款。罚没款的金额并未对外披露,行政处罚决定书也未公开。

  不过,根据国家药监局新闻发言人介绍,原国家食品药品监督管理总局已经对武汉生物所派出检查组进行全面现场检查,并会同原国家卫生计生委部署做好不合格百白破疫苗处置工作,湖北省食品药品监督管理局进驻武汉生物,企业及时封存和召回不合格疫苗。

  2018-12-15,武汉所召回的全部未使用疫苗,在武汉市食品药品监督管理局的监督下进行了销毁。

  中检院对企业有效期内的其他批次百白破疫苗进行抽样检验,检验结果符合规定。在随后批签发工作中,对企业连续生产的30批百白破疫苗效价进行检测,结果全部符合规定。2018年3月,原国家食品药品监督管理总局再次派出检查组,对武汉生物百白破疫苗整改情况进行检查,企业已经完成整改,符合药品生产质量管理规范。

  与此同时,长春长生的百白破疫苗生产车间已经停产。

  7月24日,国家药监局官网发布消息称,将对全国疫苗生产企业全面开展飞行检查,严查严控风险隐患;对疫苗全生命周期监管制度进行系统分析,逐一解剖问题症结,研究完善中国疫苗管理体制。

  百白破的困境

  近一周,长春长生生产的百白破疫苗流入地山东的相关地市,都发布通知,说明了疫苗流向,并准备做补种工作。

  截至7月23日,山东省接种不合格百白破疫苗儿童中,已有208579人使用其他企业生产的合格百白破疫苗,完成后续相应剂次的常规接种。其他6605名儿童将根据接种间隔时间要求等相关情况,陆续开展接种。

  烟台市在通知补种工作的通知末尾说:“长春长生百白破疫苗发现问题后,企业停止生产。目前国内只有武汉生物所一家生产供应全国,产量严重不足,国家正在积极调度,一旦补种百白破疫苗到货,我市将立即补种。”

  如通知所言,目前,政府采购的百白破疫苗面临着供应不足的困境。

  武汉生物所隶属于中国生物技术股份有限公司(以下简称中生集团)。中华人民共和国成立后,按照六大行政区规划设置了隶属于卫生部的北京、长春、成都、兰州、上海、武汉六个生物制品研究所,从事生物制品研究和生产。1989年,卫生部组建成立中国生物制品总公司,对上述六个研究所实施统一管理。目前,这六个生物制品研究所已成为生物制品研究所有限责任公司,隶属于中生集团。

  过去,上海、北京等生物所均研究生产百白破疫苗。后来,因集团内部业务整合,目前,只有武汉所继续生产百白破疫苗。

  此外,还有长春长生、云南沃森等民营公司生产百白破疫苗。前述接受《中国新闻周刊》采访的不具名疫苗业内人士介绍,武汉生物所和长春长生的百白破疫苗所占市场份额最大,能供应全国,且绰绰有余。

  根据中国产业研究院2015年的数据,当年百白破疫苗的市场份额中,长春长生占27.37%,武汉所占72.63%。

  而长春长生停产的时候,同样被发现百白破疫苗效价不合格的武汉生物所,进行了一系列的自我整改。它所面对的市场,是全国百白破的疫苗需求,以及此前接种了效价不合格疫苗所的省份的补种需求。

  上述人士认为,百白破疫苗的生产周期长达数月,产量不足的困境,短期内无法缓解。

  另一个引发业内关注的,是长春长生的一则通告。通告说:“公司正积极研究百白破组分疫苗。”

  百白破疫苗,是针对百日咳、白喉、破伤风的疫苗。陶黎纳评论此事时撰文说:“疫苗里含有3种成分,其中白喉和破伤风成分的工艺简单,技术成熟,我认为其有效性出问题的可能性非常小。白喉几乎已经被消灭了,破伤风只是对于外伤者有一定的威胁,总体来说即便这两个成分效果欠佳,也无需过于担心患病的风险。我担心的是百日咳。”

  国家食品药品监督管理总局药品审评中心的几名工作人员曾联合撰写了《中国疫苗的技术审评体系及质量状况分析》,发表在2014年的《中国新药杂志》上。文中指出了中国的吸附无细胞百白破联合疫苗中的无细胞百日咳疫苗,是用共纯化工艺,而欧盟生产的组分百日咳疫苗是用分纯化工艺。

  专业地说,中国无细胞百日咳疫苗是提取发酵液上清液中的所有成分,优点是抗原谱较广,缺点是抗原含量不易确定,不利于批间一致性的质控。欧盟生产的组分百日咳疫苗,是分别提取发酵液上清液中的抗原成分,然后定量混合,优点是抗原含量可以定量,有利于批间一致性质控,缺点是抗原谱可能存在不全面。

  陶黎纳用炒股向《中国新闻周刊》做了比喻。欧盟的做法,就像炒股时,每一只股的买入价是多少,会清楚明白地告知你。做效价检测时,只需要对照各个物质是否达到了规定的质量即可。中国的做法,则像炒股中所知的大盘指数,没有各物质清晰明确的规定质量。

  因此,国家食品药品监督管理总局药品审评中心的几名工作人员认为,国产无细胞百日咳疫苗与欧美同类疫苗的生产工艺不同;质量标准的检测项目、检测方法均存在很大差异。

  而即使是在欧盟,组分百日咳疫苗的各组分也不尽相同。陶黎纳举例说,不同企业可能会有两组分、三组分、四组分的区别。但目前,并没有实验证明,四组分一定比两组分的保护效果更好。“说到底,是因为我们对百日咳的免疫机制还不甚了解。国际社会也还在探索之中。”

  一组可以与此观点相对应的数据是,中国从2007年至今没有白喉病例报告。但从原卫计委发布全国法定传染病数据中可以看出,从2016年11月份开始,百日咳发病人数逐月上涨。从2016年11月份的410例,上涨到2017年8月的1605例。

  因此,在开发更好的百白破疫苗的同时,国际社会的通行方法是,现有疫苗多打几次,巩固效果,中国也是一样,百白破疫苗一共会打四到五针。

  陶黎纳认为,中国应该从国家标准出发,对百日咳疫苗的生产工艺进行改革,以欧盟的组分代替国内的现行工艺。“从一般科学意义上来讲,总归应该要告诉我,疫苗里面都有什么东西,含量是多少。”

  他认为,标准变化后,国内应做出的第二个改变,是对于百白破疫苗收购价的改变。

  百白破疫苗是国家一类疫苗,代表了国家疾控的“公益性”,使用程序固定,使用量稳定,价格低廉,可以满足最基本的疾病防控需求。

  一篇署名为国家行政学院社会和文化教研部副教授付丰的文章指出,多年来,国家对一类苗一直没有放开管制:绝大部分一类苗的生产由老牌国企中生集团所承担,由省级疾控统一采购、配送,相关费用由中央财政转移支付。

  与之相关的一组市场数据是,根据前瞻产业研究院分析数据显示,2015年,国内人用疫苗行业市场规模达到245亿元,中生集团旗下六所占据一类疫苗53.33%市场份额。

  一名在疾控中心工作多年的不具名人士告诉《中国新闻周刊》,一类疫苗走政府采购渠道。但其实,清单上可选的也就几家。

  以百白破为例,政府采购价是3.4元每支。而中国曾经引进过的进口百白破疫苗,价格在200元左右,之后因销量不佳退市。陶黎纳说,如果要研究、生产组分疫苗,他预计,这类百白破疫苗的出厂成本价可能会在50元左右。

  “不可否认的是,国内的市场需求有限。很多人认为,一类疫苗是免费的,百白破打免费的就可以了,为什么要花50元去打更贵的疫苗?”

  而50元的出厂价也必然与目前的市场采购价标准不符合,只能自行进入市场,极可能面临卖不出去的风险。因此,陶黎纳认为,政府采购价应相应提高,形成激励机制,让公司有动力研发价高但质量更好的百白破疫苗。

  “采购价格低不是生产不合格疫苗的理由,但资金是技术改进的必要条件。”陶黎纳说。

  (实习生黄婧对本文亦有贡献)

  《中国新闻周刊》2018年第29期)

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编辑:孙婷婷

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